問題與目標
登革熱（Dengue fever, DF）是經由登革病毒(Dengue virus, DENV)所引起的一種急性傳染病。根據抗原性的不同，登革病毒又可以分為四種血清型，分別是 1、2、3、4 等4型。一般來說如果患者感染到其中一型的登革病毒，就會對其終生免疫，但是對其他型別的登革病毒僅有 2-9 個月的短暫保護作用，過了這段期間之後仍然可能會感染其他的型別。依據 WHO 於 1980 年所發表之定義，典型登革熱的潛伏期一般為 5 到 8 天左右，發病的初期症狀可能會有高燒、畏寒、嚴重頭痛、肌肉酸痛、眼球後方疼痛、關節疼痛及皮膚出紅疹等。若無及時搶救，死亡率可達 10～50％。隨著地球村時代的來臨，登革病毒正藉由進入疫區的旅客往返迅速地擴展，使登革熱疫情不再只侷限部分地區，而演變為受全球重視的公衛議題。而病毒的傳播（圖一）及染病人數在這 20 年內也激增 10 倍（圖二） 。登革病毒可藉由病媒蚊保毒，讓消除病毒更顯得不易，在這樣的情況下登革熱疫苗的開發更顯得迫切與重要。
目前對於登革病毒感染患者在治療上並無特效藥，仍以支持性療法為主，依據WHO資料，亞洲國家平均在每一個登革熱 病患所花費成本為US$ 357，登革熱疫苗的研發上市是一個相當迫切的議題，除了具有龐大的商機外，也能減少因登革熱帶來的醫療資源與社會成本耗損。（表二）
採取的改善作為
登革熱疫苗自 1940 年代便展開研究，第一個成功的疫苗為單價(DENV-1)不活化鼠腦疫苗。1970 年開始以組織培養方式馴化病毒，但在多價疫苗發展上一直無法有所突破，直到近幾年運用重組 DNA 技術（Recombinant DNA approaches）進行病毒的改造或基因置換才讓登革熱疫苗研製有了突破性進展。目前尚未有登革熱疫苗上市，但多種候選疫苗已經在開發中(表一)，包含了活性減毒疫苗(live attenuated vaccine)、嵌合活性減毒疫苗 (chimeric live attenuated vaccine) 、不活化疫苗 (Inactivated purified vaccine)、重組蛋白疫苗 (Recombinant protein vaccine) 、DNA 疫苗 (DNA vaccine) 及次單位疫苗(subunit vaccine)等。而最主要的考量還是在於疫苗是否可以引起足夠的抗體同時平衡對抗4種不同血清型的登革病毒。
成效
有4種主要的疫苗開發:
- 活性減毒疫苗（Live attenuated vaccine）
活性減毒疫苗為對細胞毒性較弱的活病毒，可以成功地對病毒的結構或非結構性蛋白質引發主動免疫反應，但病毒複製的能力必須要被嚴格限制以避免引發病理反應，但利用類似技術的登革熱活性減毒疫苗遇到的困難相對更多。但非所有的受試者對於四種DENV血清型都有效且免疫反應都不近相等此外部分受試者無法產生足夠的血清免疫反應(Immunogenicity)，故無法進入第三期臨床試驗。目前新的趨勢為使用點突變技術，針對病毒基因修改導致病毒毒性減 弱，第一個被證實有效減弱登革病毒的疫苗為DEN4Δ30，美國衛生研究院 (National Institutes of Health，NIH) 與約翰霍普金斯大學 (Johns Hopkins University)合作研究出之四價活性減毒疫苗 (TetraVax-DV) ，在 1,000 PFU的劑量下可對DENV-1、2、3產生均衡的免疫反應。
- 嵌合活性減毒疫苗（Chimeric live attenuated vaccine）
目前最先進的產品為法國Sanofi Pasteur公司製造的ChimeriVax四價登革熱疫苗(CYD-TDV) ，臨床前試驗已證實基因型和表現型穩定，不會干擾DENV抗原呈現，且神經毒性比YFV 17D疫苗更少。 另外在猴子實驗中成功產生免疫原性，並能夠引起TH1細胞發生細胞免疫反應。整體而言對DENV-1、3和4可提供61.2%、81.9%和90%的保護效果，然而對DENV-2只有3.5%。
- 不活化疫苗（Inactivated purified vaccine）
不活化疫苗的優點，第一是安全，病毒沒有機會活化重新複製；第二是較簡單，對於四價疫苗來說可以較容易引起四種血清型的免疫反應，然而仍有技術性問題待克服，例如缺乏NS蛋白的免疫原性以及需要佐劑強化免疫反應等。
- 重組蛋白疫苗及 DNA 疫苗（Recombinant protein and DNA vaccine）
近年來由於分子生物學的蓬勃發展，重組蛋白、DNA及次單位疫苗紛紛加入登革熱疫苗的研發。經由酵母菌或昆蟲細胞表現之重組E蛋白，經動物實驗評估也具有一定的免疫效果及保護效價。默克公司(Merck & Co)從Hawaii Biotech承接HBV-001 D1疫苗之技術，該抗原的生成是利用果蠅細胞作為宿主，以重組方式得到經過短截的四種DENV封套E蛋白，然而最近的研究指出，由EDIII所引發的 抗體無法在人體內持續且大量表現， in vitro 實驗也顯示此抗體只具有部分中和病毒的功能，因此以EDIII為基礎的疫苗還需進一步探索與測試。
由於氣候變遷下，未來氣候更利於病媒蚊生存，可能使得臺灣登革熱疫情規模與嚴重度增加，本案例回顧疫苗發展進程可供未來疫苗發展參考，此防疫資訊可視為因應未來氣候變遷下加強公衛防疫系統的調適策略。
名詞解釋
氣候變遷風險評估: 使用有效的評估工具來了解氣候變遷對各個領域的中長期衝擊，並提出相對應的調適策略與行動，以減低氣候變遷帶來的風險。
案例類型：
結構和物理性選項- 工程技術或是現有構造物的強化、綜合技術研發
社會性選項- 社區災害知識的學習與交流、警戒資訊的研發與運用
制度性選項- 經濟、政策與法律層面的制度建立
可供臺灣參考之處
參考文獻
鍾瑋、陳奕安、江正榮。登革熱疫苗研發進展。疫情報導 2015:31(8):186-95。
參考網址
附件
延伸閱讀